胡亚妮陶科郭爱红
医院康复医学科医院神经内科
目的：
探讨不同剂量A型肉毒毒素肌注对脑卒中后肌痉挛患者肌力和步行功能的影响。
方法：
前瞻性选取医院年8月至年8月收治的96例卒中后恢复期患者，按随机数表法分为大剂量组、中剂量组与小剂量组，各32例。三组均在常规康复训练基础上联合A型肉毒毒素肌注治疗，其中大剂量组注射剂量U，中剂量组U，小剂量组U，浓度均为50U/ml。比较三组A型肉毒毒素起效时间与持续时间，治疗前与治疗后3个月的肌力恢复情况(采用改良Ashworth分级评分评价)、步行功能(采用Holden步行功能评估)、10m步行时间与日常生活能力(应用改良Barthel指数评估)、临床神经功能缺损程度(采用NDS评分)及不良反应总发生率。
结果：
大剂量组起效时间明显较中剂量组与小剂量组更快，持续时间较中剂量组与小剂量组更长(P＜0．05)。三组治疗前的Ashworth评分、Holden评分、10m步行时间与BI指数的差异无统计学意义(P＞0．05);治疗后3个月三组Ashworth评分与10m步行时间均较治疗前显著减小、Holden评分与BI指数较治疗前显著增大(P＜0．05)。大剂量组治疗后3个月的Ashworth评分与10m步行时间显著低于中剂量组与小剂量组、Holden评分与BI指数显著高于中剂量组与小剂量组(P＜0．05)。治疗后3个月三组NDS评分均较治疗前显著减小(P＜0．05)。大剂量组治疗后3个月的NDS评分显著低于中剂量组与小剂量组(P＜0．05)。大剂量组与中剂量组不良反应总发生率9．38%与3．13%，差异无统计学意义(P＞0．05)。
结论：
A型肉毒毒素可促进卒中后肌痉挛患者肌力与步行功能的恢复，提高日常生活能力，且大剂量组应用的起效时间最快、持续时间最长，效果最优，同时不良反应未见明显增加，为最佳应用剂量。
关键词：脑卒中；肌痉挛；A型肉毒毒素；剂量；步行功能；
脑卒中脑卒中为全球三大致死性疾病之一，患病率、病残率、病死率均显著高于其他同类疾病，给患者及其家庭带来了沉重的经济负担与痛苦。
研究表明约65．37%的卒中患者会出现痉挛、肌力减退，严重影响患者的运动功能，延长患者康复时间，因此卒中后痉挛的治疗十分重要［1，2］。王明军、贾存玮等［3，4］研究表明A型肉毒毒素可降低肌张力，缓解痉挛，但目前关于A型肉毒毒素肌注治疗痉挛的剂量研究还较为缺乏。本研究以96例卒中后肌痉挛患者为研究对象，探讨A型肉毒毒素肌注用于卒中后肌痉挛治疗的最佳剂量，旨在为临床用药提供有益的参考，现报告如下。
1资料与方法1．1一般资料
选取医院康复科年8月至年8月收治的96例卒中后恢复期患者进行前瞻性研究，按随机数表法分为大剂量组、中剂量组与小剂量组，各32例。纳入标准:①符合《各类脑血管疾病诊断要点》中脑卒中诊断标准［5］，经头颅CT与MＲI确诊，首次发病，为幕上病变并偏瘫患者;②病程≥1个月;③出现偏瘫侧痉挛性足下垂、内翻;④Ashworth分级为1～3级;⑤患侧下肢Brunnstrom分级≥Ⅲ级者;⑥口服降低肌肉痉挛药物后效果不佳;⑦患者或家属签署知情同意书。排除标准:①合并严重心血管疾病;②伴不稳定高血压;③合并注射部位感染;④严重过敏体质;⑤脑血管病2次以上遗留运动功能障碍;⑥处于下肢深静脉血栓急性期;⑦并发认知功能障碍;⑧有既往精神病史者。三组基线资料的差异无统计学意义(P＞0．05)，具有均衡性。见表1。本研究内容经我院伦理学会批准。表1两组基线资料的比较
1．2方法
三组均在常规康复训练基础上联合A型肉毒毒素(兰州生物制品研究所)肌注治疗。
1．2．1常规康复训练
内容包括:①训练前的肌肉牵伸，主要牵伸痉挛的胭绳肌、内收肌、小腿三头肌。②肌肉训练:采取桥式训练提高腰背肌肌力，利用伸膝训练提高股四头肌肌力，诱导主动踝背屈的训练等。③平衡训练:主要包括站立及步行训练，强化患者平衡能力及重心转移能力。以上训练每次40min/d。④功能性电刺激:于患者患侧胫骨前肌放置电极，锻炼其主动踝背屈功能，20min/d。每周5d，共4周。
1．2．2A型肉毒毒素肌注治疗
大剂量组注射剂量U，中剂量组U，小剂量组U，浓度均为50U/ml。靶肌肉选择:足下垂患者选择腓肠肌、比目鱼肌;足内翻患者选择胫后肌。用量及注射点:腓肠肌注射～U，选取6～8个注射点;比目鱼肌注射50～U，选取4～6个注射点;胫后肌注射50～U，选取2～3个注射点。注射点确定方法:浅层肌肉先用表面电极探测，刺激强度10～20mA，选取最小刺激强度引起最大肌肉收缩的点作为穿刺点，穿刺进针后用小电流进行刺激以帮助寻找运动点。深层肌肉直接以接电诊断仪进行阻滞针穿刺，以0．2～2．0mA的电流强度进行探测，以最小刺激强度引起最大肌肉收缩的点作为注射点。
1．3观察指标
1．3．1A型肉毒毒素作用效果
比较三组患者的起效时间与持续时间。将起效时间划分为4～6d、7～14d、＞14d;持续时间划分为3个月以内、3～6个月、超过6个月。
1．3．2肌力恢复情况分别于注射前及注射后3个月采用改良Ashworth分级评分评价三组患者小腿三头肌肌张力恢复情况:无肌张力增加，0分;肌张力稍有增加，被动屈伸时在关节活动度测量末突然卡住后释放或有最小阻力，1分;关节活动度测量多数时候阻力增加，但受累部分可被动活动，2分;肌张力显著增加，全关节范围的活动度测量均非常困难，3分;受累部位僵直或无法活动，4分。
1．3．3步行功能分别于注射前及注射后3个月进行Holden步行功能评估:无法行走或需轮椅协助行走记，0分;需持续帮助或双拐行走，1分;需少量帮助且平衡不佳，2分;需监护或语言指导(无直接接触)，3分;平地独立行走、斜坡或其他情况需协助，4分;在平地与斜坡均可独立行走，5分。
1．3．4步行速度分别于注射前及注射后3个月测定三组患者的10m步行时间，用秒表记录，叮嘱患者以最快速度行走。连续测量3次取平均值。每次测量间隔休息5min。
1．3．5日常生活能力分别于注射前及注射后3个月应用改良Barthel指数评定三组患者日常生活能力，0～20分为无自理能力，生活完全依赖;得分21～40分为少量自理能力，生活明显依赖;得分41～60分为部分自理能力，生活需要帮助;得分≥60分为有自理能力。
1．3．6NDS评分采用临床神经功能缺损程度评分(NDS)进行评价，最高45分，分值越高提示神经功能缺损越严重。1．3．7不良反应记录三组不良反应发生情况。
1．4统计学处理
采用SPSS19．0统计数据，计量资料采用均数±标准差(x珋±s)表示，多组间比较采取单因素的方差分析，两两比较采取t检验;计数资料用n(%)表示，采取χ2检验或连续校正χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。
2结果2．1A型肉毒毒素作用效果大剂量组起效时间明显较中剂量组与小剂量组更快，持续时间较中剂量组与小剂量组更长(P＜0．05)。见表2。
表2三组A型肉毒毒素作用效果的比较[n(%)]
2．2肌力恢复情况与步行功能
三组治疗前的Ashworth评分与Holden评分的差异无统计学意义(P＞0．05);治疗后3个月三组Ashworth评分均较治疗前显著减小、Holden评分较治疗前显著增大(P＜0．05)。大剂量组治疗后3个月的Ashworth评分显著低于中剂量组与小剂量组，Holden评分显著高于中剂量组与小剂量组(P＜0．05)。见表3。
表3三组治疗前后Ashworth评分与Holden评分的比较(分，±s)
注:与本组治疗前比较，*P0.05;与中剂量组比较，aP0.05;与小剂量组比较，bP0.05。
2．3步行速度与日常生活能力
三组治疗前的10m步行时间与BI指数的差异无统计学意义(P＞0．05);治疗后3个月三组10m步行时间均较治疗前显著减小，BI指数较治疗前显著增大(P＜0．05)。大剂量组治疗后3个月的10m步行时间显著低于中剂量组与小剂量组，BI指数显著高于中剂量组与小剂量组(P＜0．05)。见表4。
表4三组治疗前后10m步行时间与BI指数的比较(±s)
注:与本组治疗前比较，*P0.05;与中剂量组比较，aP0.05;与小剂量组比较，bP0.05。
2．4NDS评分三组治疗前NDS评分差异无统计学意义(P＞0．05);治疗后3个月三组NDS评分均较治疗前显著减小(P＜0．05)。大剂量组治疗后3个月的NDS评分显著低于中剂量组与小剂量组(P＜0．05)。见表5。
表5三组NDS评分比较(分，±s)
注:与本组治疗前比较，*P0.05;与中剂量组比较，aP0.05;与小剂量组比较，bP0.05。
2．5不良反应
三组均未见休克、过敏等严重不良反应。大剂量组出现2例心慌与1例气闷，中剂量组出现1例心慌，均未予特殊处理，自行缓解。大剂量组与中剂量组不良反应总发生率9．38%与3．13%，差异无统计学意义(连续校正χ2=0．，P=0．)。
3讨论我国每年约万新发卒中患者，国内外均有研究表明73．61%的卒中患者因卒中后肌痉挛无法独立生活［6，7］。卒中后肌痉挛对患者的运动功能、生活自理能力、生活质量有负面影响，严重影响患者回归正常社会生活。研究表明［8，9］运动疗法是卒中后肌痉挛的首要治疗方法，包括被动关节活动度训练、被动牵张训练及站立训练。其他治疗方法还有物理疗法、药物治疗、手术治疗、矫形器等。
其中A型肉毒毒素作为最早出现的神经肌肉阻断剂之一，最早在腕、手指等部位痉挛中应用，后逐渐得到临床推广。目前A型肉毒毒素对卒中后肌痉挛患者的治疗效果已获得认可，美国食品药品监督管理局(FDA)已将其推荐为颈部、张力障碍疾病的首选治疗方式，但目前A型肉毒毒素的最佳剂量尚未有定论。A型肉毒毒素作用于神经末梢胆碱运动，可有效的抑制刺激性钙离子介导，减少乙酰胆碱释放，从而缓解痉挛。
研究表明A型肉毒毒素选择性作用于外周胆碱能神经末梢，抑制神经递质乙酞胆碱的释放，引起肌肉松弛性麻痹，从而达到缓解卒中后肌痉挛的目的［10，11］。研究表明A型肉毒毒素重链结合于神经末梢细胞外表面特异性受体，进入细胞膜，A型肉毒毒素轻链水解锌依赖突触相关蛋白，乙酞胆碱的释放被抑制，神经介质的传递被阻断，使神经支配的肌肉肌张力降低，促进卒中后痉挛得到缓解［12－14］。本研究选取96例卒中后肌痉挛患者为研究对象，三组患者均在康复训练基础上联合不同剂量的A型肉毒毒素，结果表明三组治疗后改良Ashworth分级评分与10m步行时间均显著减小，Holden步行功能评分与BI指数显著上升，且NDS评分显著降低，说明A型肉毒毒素肌注有利于提升卒中后痉挛患者的运动功能，缓解患者痉挛，改善神经功能，且其中大剂量组的各项指标均显著优于中剂量组与小剂量组。
本研究中U(大剂量)的注射剂量可有效缩短A型肉毒毒素的起效时间，且多数患者均可持续3～6个月，部分患者甚至可达6个月以上，该剂量的使用效果呈现明显优势，值得临床参考。另外，有报道显示［15，16］，A型肉毒毒素的应用可能会引起一过性皮疹、流感样症状、呼吸困难等不良反应，严重时可能导致休克，故安全问题是A型肉毒毒素大剂量使用不可忽视的问题。本研究中三组均未见严重不良反应，大剂量组与中剂量组不良反应发生率之间差异无统计学意义，证实卒中后肌痉挛患者大剂量应用A型肉毒毒素是安全的，但也可能与本研究患者平均年龄均在50岁以下等因素有关，故U的使用剂量在老年、高龄及儿童患者中的应用仍有待验证，为后续研究方向。本研究样本量不足，随访时间较短，将来应扩大样本量进行研究。
4结论综上所述，予以卒中后肌痉挛患者A型肉毒毒素肌注治疗可显著改善患者肌力，提升Holden步行功能与日常生活能力，有较高的临床应用价值，且U为最佳注射剂量。
参
考
文
献
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