生辉日前，基于自噬机制开发治疗疾病、健康维稳新方式的生物科技公司PAQTherapeutics（杭州济景医药科技有限责任公司）宣布完成万美元A轮融资，由夏尔巴投资领投，华盖资本、和玉资本、MerckResearchLab风险基金、巢生基金、经纬中国跟投。本轮资金将用于快速推进公司ATTEC平台及管线产品的开发。PAQTherapeutics成立于年6月，由KymeraTherapeutics前任副总裁嵇楠、复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙、前诺华全球研发中心资深研究员郝淮湘共同创办。目前，PAQ专注于在ATTEC的基础上开发可有效治疗遗传性中枢神经系统（CNS）疾病的药物，后续也将扩展到肿瘤以及代谢等疾病治疗方案的研发。值得注意的是，PAQ的技术方向为鲁伯埙实验室在年首次提出了全新治疗思路——基于自噬小体绑定化合物（ATTEC，AutophagosomeTetheringCompounds）进行药物研发，利用机体天然存在的自噬途径降解致病蛋白。相关论文于年10月发表在Nature期刊，并入选“Nature年度十大杰出科技论文”。PAQ联合创始人、总裁兼首席执行官嵇楠说，“相比传统传统蛋白酶小分子抑制剂和近几年逐渐得到临床验证的蛋白降解技术PROTAC，ATTEC靶点更新、更广谱，为靶向降解提供了更强有力的工具，但同时也有一些技术难点需要攻克。”复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙关于ATTEC年10月31日，复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦课题组和复旦大学信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组等多学科团队通力合作，在国际顶尖学术期刊Nature发表了题为：Allele-selectiveLoweringofMutantHTTProteinbyHTT-LC3LinkerCompounds的最新研究论文。该研究开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）的药物研发原创概念，通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，为无法治愈的亨廷顿病带来新曙光。研究团队设想发明一种小分子绑定化合物ATTEC（AutophagosomeTetheringCompounds），或称之为「小分子胶水」，能够直瞄靶心，牢牢地将LC3及致病蛋白（或其他致病物质）黏在一起，进而将致病蛋白包裹进入自噬小体进行降解。同时，「小分子胶水」并不黏附野生型亨廷顿蛋白，使其得以安然无恙。经过筛选、纯化及系列细胞实验后，团队共获四个符合要求的理想化合物。四种有治疗潜力的小分子化合物发光的小分子胶水连接了致病蛋白mHTT（绿色）和自噬小体蛋白（紫色），将其带入自噬小体进一步降解。至此，研究所得分子已具备满足理想条件的理论可行性，而是否可适用于动物细胞和人体细胞，通过给药达到预期功效，则需进一步研究验证。团队发现，这四个化合物在小鼠神经元、亨廷顿病病人细胞以及亨廷顿病果蝇模型中，均可显著降低变异亨廷顿蛋白水平，而对野生型亨廷顿蛋白水平几乎没有影响，且起效浓度在纳摩尔级别（～10nM）。其中，这四种化合物中有至少两种，可以跨过血脑屏障，并通过低剂量腹腔给药直接降低亨廷顿病小鼠的大脑皮层及纹状体的变异亨廷顿蛋白水平，而不影响脑组织中的野生型亨廷顿蛋白水平，也改善了疾病相关的表型，为亨廷顿病口服或注射药物的研发提供了切入点。而信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组将近四千种小分子化合物点样于芯片上，当靶标蛋白流过时，若它能够与固定在芯片上的特定小分子结合，则该位置的分子层厚度增加，这一微小变化即可被光学方法（斜入射光反射差技术）灵敏检测。采用这种新型的药物筛选方法，课题组共找到两种小分子，它们既能够与LC3蛋白结合，也能够与变异亨廷顿蛋白结合，但不与野生型亨廷顿蛋白结合。通过对具有类似结构的小分子化合物的检测，共获得四种可绑定LC3与变异亨廷顿蛋白的「小分子胶水」。研究团队进一步探究这些小分子化合物能够区分变异亨廷顿蛋白与野生型亨廷顿蛋白的内在机制。变异亨廷顿蛋白和正常蛋白结构基本无异，唯一的差别就在于变异蛋白含有过长的谷氨酰胺重复（polyQ）。而这些化合物之所以能够「明辨忠奸」，正是因为其可选择性地结合变异亨廷顿蛋白所特有的过长polyQ区域，根据这一特性对两者予以区分。依据这一特性，团队意识到这些小分子化合物的用武之地也许远不止亨廷顿病这一种疾病。目前已知有九种polyQ疾病，都是由特定的含有过长polyQ的突变蛋白所导致。脊髓小脑性共济失调III型疾病就是一例，它是中国人群中发病率最高的polyQ疾病，临床表现为运动的协调障碍、无法维持躯体姿势和平衡等，可伴有突眼、腱反射亢进、面肌颤搐、肌痉挛等症状。团队利用医院教授王坚课题组孙一忞医生提供的共济失调III型病人细胞进行了检测，发现这些化合物均可以有效降低引起该病的变异蛋白（polyQ长度为74）水平，而不影响其野生型蛋白水平（polyQ长度为27）。论文链接：
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