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痉挛性截瘫4的详细资料

转字论文，自年提交到年6月的更新

同义词：SPAST-HSP，SPG4

LiviaParodi博士，SiriLynneRydning医师，ChantalTallaksen医师，MD和AlexandraDurr医师。

作者信息

初始发布：年4月17日；最后更新：年6月13日。

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概要临床特征。

痉挛性截瘫4（SPG4；也称为SPAST-HSP）的特征是隐匿性进行性双侧下肢步态痉挛。超过50％的受影响个体的腿部无力，脚踝的振动感减弱。括约肌干扰很常见。尽管症状最早可能在一年岁时开始出现，直到76岁时才开始发作，但大多在成年后开始发作。家族内差异很大。

诊断/测试。

的诊断SPAST-HSP是建立在一个先证者与特征性的临床特征和杂致病变种中SPAST通过识别分子遗传测试。

管理。

表现治疗：用于腿部痉挛的抗痉挛药物；抗胆碱能解痉药，用于尿急；定期进行理疗以拉伸痉挛性肌肉并预防挛缩。当口服药物无效且痉挛严重且致残时，应考虑肉毒杆菌毒素和鞘内注射巴氯芬。尿动力学评估，以在括约肌干扰成为问题时开始治疗。

监视：每6-12个月进行评估，以更新药物和身体康复。

遗传咨询。

SPAST-HSP以常染色体显性方式遗传，具有与年龄相关的，几乎完全的外显率，并具有明显的家族内临床变异性。大多数被诊断出患有SPAST-HSP的人的父母都是受影响的。从头致病的变异引起的病例比例很低。患有SPAST-HSP的个体的每个孩子都有50％的机会遗传病原体。如果在受影响的家庭成员中发现了致病性SPAST变异，则可以进行产前检测和植入前基因检测。由于临床表达变化，产前测试不能用来预测一个人是否会发展SPAST-HSP，如果是这样，那么它的发病年龄，临床病程和残疾程度将如何。

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诊断提示性发现

患有以下情况的人应怀疑痉挛性截瘫4（SPG4；也称为SPAST-HSP）：

隐匿性进行性双侧小腿僵硬的特征性临床症状，可影响步态，有无静息性痉挛和轻度近端无力，通常伴有尿急

神经系统检查表明皮质脊髓束缺陷影响双腿（痉挛性无力，反射亢进和足底伸肌反应）。大多数人的脚踝都有轻微的振动感觉受损。

家族史与常染色体显性遗传一致，或在单纯性病例中（即家庭中单发）排除了其他原因的痉挛性截瘫

注意：提示复杂的遗传性痉挛性截瘫的其他体征/症状的出现，虽然降低了SPAST-HSP的可能性，但并不排除它。

脑和脊髓MRI

在患有SPAST-HSP的个体中通常是正常的

脊髓萎缩可发生在SPAST-HSP中，但不如HSP的其他遗传原因那么明显。

轻度ver萎缩、,体变薄，白质细微变化和/或小脑萎缩已有报道[Duning等，；daGra?a等，]。

注意：MRI可用于识别脑部，脑-髓质连接处和髓质异常，这些异常是鉴别诊断中讨论的疾病的特征。

具有神经传导速度（NCV）的肌电图（EMG）可用于排除周围神经系统受累，这可能会引起其他诊断的可能性，因为严重的多发性神经病不是SPAST-HSP的常见症状。Karle等人对例HSP患者进行了神经生理学检查，其中包括35例SPAST-HSP患者，结果表明大量延长的中央运动传导时间与SPAST-HSP相矛盾。然而，据报道振幅降低和潜伏期延长，特别是在具有SPAST致病性错义变体的个体中[Karleetal]。

建立诊断

通过分子遗传学检测鉴定SPAST中的杂合致病变异，可在具有提示性发现的先证者中建立SPAST-HSP的诊断（参见表1）。

注意：（1）未检测到致病性变异/缺失并不能完全排除诊断。（2）一旦排除了非遗传原因，则在单纯病例中（即无痉挛家族史的个体）应考虑对SPAST-HSP进行检测，因为可以在大约10％-20％的人中发现SPAST致病变体。单纯病例[Erichsen等a，Shouukier等，Fei等]。

分子遗传学检测方法可以包括针对性的基因检测（单基因检测，多基因检测）和综合的基因组检测（外显子组测序，外显子组阵列，基因组测序），具体取决于表型。

以基因为目标的测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组测试则不需要。因为表型的SPAST-HSP是广泛的，在所描述的独特的发现个体暗示发现有可能使用基因靶向的测试（参见待诊断选项1），而那些与来自许多其他的遗传性疾病的表型无法区分具有痉挛性截瘫的更可能使用基因组测试进行诊断（请参阅选项2）。

选项1

当表型和实验室检查结果提示诊断为SPAST-HSP时，分子遗传学检测方法可包括单基因检测或使用多基因检测方法：

单基因测试。SPAST的序列分析可检测错义，无义和剪接位点变异，以及小的基因内缺失/插入。计算机模拟预测算法和从种群数据库中检索到的信息的结合对于建立未知重要性变体的致病作用至关重要[Richards等，]。如果在序列分析中未发现致病变体，请进行基因定位的缺失/重复分析以检测基因内的缺失或重复。

一个多基因面板，包括SPAST和其他感兴趣的基因（见鉴别诊断）是最有可能以最合理的成本，以确定疾病的遗传原因而限制的变种识别不确定的意义和致病突变的基因不解释潜在表型。注意：（1）面板中包含的基因和每种基因所用检测的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间而变化。（2）一些多基因组可能包含与本GeneReview中讨论的病症无关的基因。（3）在某些实验室中，面板选项可能包括定制的实验室设计面板和/或定制的以表型为中心的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。（4）专家组中使用的方法可能包括序列分析，删除/重复分析和/或其他基于非序列的测试。对于这种疾病，建议同时进行删除/重复分析的多基因组（请参见表格1）。

有关多基因面板的介绍，请单击此处。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见此处。

选项2

当该表型与以痉挛性截瘫为特征的许多其他遗传性疾病没有区别时，全面的基因组测试（不需要临床医生确定可能涉及哪些基因）是最佳选择。外显子组测序是最常用的方法。基因组测序也是可能的。

如果外显子组测序不能诊断（尤其是当证据支持常染色体显性遗传）时，可以考虑使用外显子组阵列（在临床上可用）来检测序列分析无法检测到的（多个）外显子缺失或重复。

有关全面的基因组测试的介绍，请单击此处。可在此处找到有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息。

表格1。

痉挛性截瘫的分子遗传学检测4

基因1方法方法可检测的具有致病变异体2的先证者所占比例散播序列分析％-80％4基因靶向的缺失/重复分析％-25％6

1。

请参阅表A基因和数据库的染色体基因和蛋白质。

2。

有关在该基因中检测到的等位基因变体的信息，请参见《分子遗传学》。

3。

序列分析可检测出意义不佳，可能是致病性或致病性的良性，可能良性的变体。致病性变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义，无义和剪接位点变异；通常，未检测到外显子或全基因缺失/重复。有关在解释序列分析结果时要考虑的问题，请单击此处。

4。

良性变异会影响表型（请参阅基因型-表型相关性和分子遗传学）。

5，

基因靶向的缺失/重复分析检测基因内的缺失或重复。所使用的方法可能包括定量PCR，长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA），以及旨在检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

6。

外显子和多外显子的缺失和重复约占SPAST致病变异的20％-25％[Beetz等，；Depienne等，b]。

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临床特征临床说明

痉挛性截瘫4（SPAST-HSP）的主要临床特征是隐匿性进行性双侧下肢痉挛，伴有轻快反射，踝关节阵挛和双侧伸肌足底反应。括约肌干扰非常常见（77％），尤其是尿急和尿失禁。上肢反射也可能增加（65％），但是上肢的其他症状和体征很少。在60％的个体中，脚踝的振动感减弱但没有消除，这是一个经常出现的附加特征[Parodi等人]。大约50％的受影响个体的下肢近端无力[Kanavin＆Fjermestad，Parodi等人，Schneideretal]。

症状发作的年龄范围从婴儿期到第八个十年。即使在具有相同致病变异的家庭成员中，发病年龄也是可变的。最近一项针对多名SPAST-HSP个体的研究证实，发病年龄具有双峰分布特征，第一个高峰出现在第一个十年之前，而第二个高峰出现在第三个和第五个十年之间。渗透力不完整；估计有6％的人一生都没有症状。据报道，女性的渗透率低于男性[Parodi等，年]。

疾病严重程度通常随疾病持续时间而加重，尽管有些人一生仍然受到轻度影响。即使病原体相同的家庭成员，疾病的严重程度也各不相同。在长病期（20年）后，大约50％的人需要步行帮助，大约10％的人需要轮椅。发病较晚的患者（年龄35岁）比疾病早期的患者疾病进展更快[Loureiro等，；Chrestian等，；Polymeris等，；Parodi等，]。

比较男性和女性，Parodi等人[]观察到，有症状女性的上肢反射率比男性高，这表示女性患病更为严重和分散。

腿痉挛很常见，也可能在痉挛发作之前发展。运动后痉挛更为频繁，而当痉挛变得更严重时，痉挛趋于消失。

膀胱功能障碍对于受影响的人来说仍然是最常见的问题之一，与所有具有HSP的人相比，具有SPAST-HSP的人可能更常见。Schneider等人[]报告说，有91.2％的SPAST-HSP患者有泌尿科受累，而HSP个体为74.5％。最常见的症状是尿失禁，犹豫，排尿次数增加和尿急。膀胱排空不完全也可能发生[Braschinskyetal]。一项研究中，肛门括约肌也可能受到影响，导致无法控制的肠胃胀气或大便失禁，分别影响31.4％和8.7％的HSP患者[Kanavin＆Fjermestad]。在一项针对29例HSP患者尿动力学研究的研究中，Fourtassi等人[]描述中枢神经源性膀胱的体征占82.7％，逼尿肌过度活动症占52％，逼尿肌括约肌功能障碍占65.5％。

可能会观察到腓肠肌和轻度痉挛性构音障碍。

已有文献报道了轻微的认知障碍[Erichsenetalb]；但其与疾病的关系仍不确定。认知缺陷出现在疾病病程的晚期，并不存在于给定家庭的所有受影响成员中。当通过神经心理学测试发现时，这种损害通常很细微，仅限于执行功能障碍，对日常生活没有明显影响。在SPAST中尚未确定与致病变异的类型有明确的相关性。

根据Tallaksen等人[年]的建议，对9名患有SPAST-HSP的成年人（包括一名无症状个体）进行了广泛的神经心理学评估，确定其认知障碍符合多领域非遗忘性轻度认知障碍标准，并伴有执行障碍和社会认知障碍[Chamard等，]。]，其中认知障碍的家族聚集表明修饰语的含义。在Parodi等人[]进行的大型SPAST-HSP研究中，智力残疾的占4.2％。

其他与复杂形式的HSP兼容的发现在SPAST-HSP中并不常见，但并不排除诊断。同样，这些其他发现是否与SPAST-HSP或巧合有关仍有待澄清。

据报道，患有SPAST-HSP的患者存在神经病，但没有令人信服的证据表明存在共同的潜在病理机制。Kumar等人[]在11位SPAST-HSP患者中有2位在神经传导研究中发现了周围异常。

非运动性症状比以前公认的更为频繁。Servelhere等人[]研究了30个个体，发现SPAST-HSP个体的疲劳，疼痛和抑郁是频繁且经常严重的表现。

腿不安综合症与SPAST-HSP有关[Sperfeldetal]，但这仍有待证实。

据报道，在一大批患有SPAST-HSP的荷兰人中，有10％发生手部震颤[deBot等，]。

癫痫，智力障碍和小脑性共济失调很少见。已经报道了一些患有严重痴呆的个体[Murphyetal]。但是，对于患有该疾病的皮层和髓质病变分布的总体情况，对于SPAST-HSP患者进行的神经病理学研究很少。

神经影像学。使用先进的神经成像技术进行的最新MRI研究显示，SPAST-HSP患者中灰白物质的广泛参与[Lindig等，；Rezende等，；Liao等，；Rucco等，]。在一项针对11个人的研究中，皮质脊髓束，扣带回回和call体脾中的分数各向异性有所降低[Rezendeetal]。对12名患有SPAST-HSP的个体进行的静止状态功能磁共振成像研究显示，在几个大脑区域中功能活动异常[Liao等人]。Rucco等[]用SPAST-HSP对十个人进行了脑磁图描记，并描述了全局网络重排。Lindig等人[]使用扩散张量成像和基于道的特殊统计数据，发现15位患者的影像学发现包括与疾病持续时间和严重程度相关的个体。

基因型-表型相关

最近，在分析了超过名使用SPAST-HSP的人群后，Parodi等[]发现，与截短变体相比，错义变体与更早的发病年龄（10岁）相关。这一发现为SPAST-HSP典型的双峰年龄分布提供了解释。

重要的是要注意，即使是同一个家庭，对于给定的变体，发病年龄和临床严重程度也是高度可变的。在相关个体之间观察到的发病年龄差异为27岁至69岁[Parodi等人]。此外，具有相同变体的两个家庭成员在一种情况下可患有单纯性痉挛性轻瘫，在另一种情况下可患有复杂的疾病。例如，Orlacchio等人（年）报道了p.AsnSer变体的广泛表型变异性，一些个体表现为智力残疾，而另一些人则表现出大脑MRI异常，包括thin体薄弱或小脑萎缩。

对于家族内和家族间变异的最合理的解释是存在基因修饰物。Svenson等人[]报告了两种罕见的非同义SPAST变体，即c.CT（p.Ser44Leu）和c.CA（p.Pro45Gln）作为发病年龄的修饰剂。在几个经过分析的家庭中，一个等位基因上具有SPAST致病变异而另一个等位基因上具有c.CT或c.CA变异（反式）的个体发病很早，表明这些等位基因可以修饰HSP表型[Svenson等，McDermott等，个人通讯]。所述SPAST变体c.CT具有的0.4％在对照群体的频率，c.CA是即使在更罕见gnomAD数据库（参见bioRxiv）。除了两个SPAST变体之外，还提出了HSPD1变体作为SPAST-HSP发病年龄修饰剂[Svenstrup等，]，但其作用仍在讨论中。

渗透率

渗透率是年龄依赖性的，并且在患有SPAST-HSP的个体中大多是完整的。据估计，到45岁时为85％[Fonknechten等]，并在70岁时完成[Parodi等]。应该强调的是，年龄依赖性的部分原因是发病年龄的变化，部分原因是难以确定确切的发病年龄；因此，神经系统检查很重要。如果考虑到锥体束征和痉挛性步态，则穿透力会更大：大约6％患有SPAST变异的个体在检查时完全无症状；检查时约有20％的人有异常体征，但没有意识到自己受到影响。

渗透率可能取决于性别。Parodi等人[]报告说，男性的外r率（94％）高于女性（88％），而发病的第三个十年之前性别差异更大（91％对70％）。

命名法

该基因在突变是负责在SPG4痉挛性截瘫基因，SPAST，以前被称为SPG4。

SPAST-HSP也可以称为SPG4。以前也被称为遗传性痉挛性截瘫，痉挛型[Marrasetal]。

患病率

最新的流行病学研究估计，常染色体显性遗传-HSP（AD-HSP）的全球患病率为1-5：,[Ruanoetal]。

间AD-的HSP，SPAST是最常相关基因在这两个家族和单纯形箱子[螺GIUDICE等人，Ruano的等]。许多欧洲国家以及美国，加拿大，日本和中国的报告似乎表明，SPAST-HSP占继承的AD-HSP的40％和单纯的HSP的20％[Erichsen等，a；Takiyama等，，Fei等，；LoGiudice等，；Ruano等，]。

地理流行程度可能有所不同；Meijer等人[]发现北美家庭中SPAST-HSP的家庭少于欧洲家庭的报告所预期。

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遗传相关（等位基因）疾病

一些具有SPAST致病变异的个体具有较低的运动神经元变性，导致ALS样表型[Meyer等，Parodi等]。

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鉴别诊断

有关鉴别诊断的综述，请参见遗传性痉挛性截瘫概述。

SPAST-HSP是常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的最常见形式，约占AD-HSP的40％[LoGiudice等，]。由于SPAST是AD-HSP中最常见的基因，因此它是第一个也是最相关的基因。其他常考虑的常染色体显性纯净痉挛性截瘫是SPG3A，SPG31和SPG10。

除SPG3A，SPG31和SPG10外，SPG4与其他类型的纯性痉挛性截瘫之间没有显着差异。

表2。

在SPAST-HSP的鉴别诊断中要考虑的其他类型的常染色体显性纯痉挛性截瘫（AD-HSP）

基因紊乱区分SPAST-HSP的临床特征ATL1SPG3A

发病较早（通常年龄10岁）

下肢更多的肌肉浪费和脊柱侧弯

括约肌干扰更少

脚踝的振动感和上肢↑反射的不适频发

第二最常见的AD-HSP类型

KIF5ASPG10（OMIM）周围神经病，肌萎缩症或帕金森氏症更常见REEP1SPG31（OMIM）

周围神经病或肌萎缩症更常见

第三最常见的AD-HSP类型

在单纯性情况下（例如，一个家庭中的一个人出现痉挛），必须考虑腿部痉挛的所有可能原因，因为痉挛的几种非遗传原因比SPAST-HSP更常见。

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管理初步诊断后的评估

为了确定诊断为痉挛性截瘫4（SPAST-HSP）的患者的疾病程度和需求，建议本节总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）：

建议对有括约肌功能障碍的人进行神经泌尿科检查。

尚不清楚是否应进行神经心理学测试来评估SPAST-HSP患者经常报告的认知障碍。到目前为止，在应执行的测试类型，测试的时间或目的方面尚无共识。考虑到认知障碍通常不存在或只能通过神经心理学测试才能检测到，因此应该警惕增加SPAST-HSP个体的负担，并且可能仅建议在受影响的个体需要时进行进一步的测试。

在下肢疼痛和/或水肿的情况下，建议进行电生理检查以评估相关的神经病变。神经病变虽然不是SPAST-HSP本身的特征，但由于其他原因可能会在患有SPAST-HSP的个体中发生，应进行调查和适当治疗。由于潜在的HSP，如果不进行常规检查，则可能无法诊断出神经病。

如果出现异常症状或疼痛，可以考虑进行脊柱MRI检查以排除任何其他退行性疾病。

咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师是适当的。

表现治疗

对症治疗是对症治疗，因为尚无SPAST-HSP的治愈或疾病缓解疗法。应考虑由多学科团队的护理，包括全科医生，神经科医生，临床遗传学家，物理治疗师，理疗师，社会工作者和心理学家。

对症治疗包括以下用途：

腿部痉挛的抗痉挛药

抗胆碱解痉药治疗尿急

定期理疗以拉伸痉挛性肌肉。应该在各个级别（臀部，膝盖，脚踝）手动拉伸，然后进行热调节。早期定期理疗可以在一定程度上预防挛缩。强烈的早期物理治疗会延迟与痉挛有关的症状的发展，并延长步行的能力[作者，个人观察]。迄今为止，仅在少数病例报告和非对照研究中记录了物理疗法对HSP患者的有效性。

当口服药物无效且痉挛严重且致残时，可建议使用肉毒杆菌毒素和鞘内注射巴氯芬。在儿童中，骨科治疗和肉毒杆菌毒素注射也可能有助于改善门诊功能。一项针对33名HSP混合人群的最新研究表明，注射A型肉毒杆菌毒素不仅可以缓解痉挛，还可以缓解疲劳[Servelhereetal]。但是，研究很少，需要更多系统的研究来证实这些观察结果。

尿动力学评估应在所有受影响的抱怨尿急或其他问题（如排尿困难，尿retention留和/或尿频感染）的个体中进行。此类症状应根据个人需要和疾病进展进行监测和治疗。括约肌干扰的随访对预防膀胱功能障碍很重要。治疗选择包括抗胆碱能药和膀胱内肉毒杆菌毒素注射[Joussain等人]。

监视

建议每6至12个月进行专门的门诊评估，以更新药物和身体康复。

评估亲戚处于危险中

有关为遗传咨询目的而对高危亲戚进行测试的相关问题，请参见遗传咨询。

正在调查的疗法

在美国搜索ClinicalTrials.gov，在欧洲搜索欧盟临床试验注册，以获取有关多种疾病和状况的临床研究信息。

其他

加巴喷丁的双盲交叉试验未显示SPAST-HSP患者的痉挛性改善[Scheueretal]。

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遗传咨询

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家族成员的遗传状况。本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或道德问题，也不能替代与遗传学专业人员的咨询。—ED。

继承方式

痉挛性截瘫4（SPAST-HSP）以常染色体显性方式遗传。

对家庭成员的风险

先证者的父母

诊断为SPAST-HSP的个体通常有症状的父母，其具有SPAST致病性变体。但是，具有SPAST致病变异的父母可能没有任何症状。

与单独的SPAST-HSP可能，更很少，具有所述病症为的结果从头致病变种[帕罗迪等人]。

对具有明显新生病原体的先证者父母进行评估的建议包括：神经系统检查是否有痉挛证据；以及如果在家庭成员中发现了SPAST病原体，则进行分子遗传学检测。

如果在任何一个亲本的白细胞DNA中均无法在先证者中发现致病变体，则可能的解释包括先证者中的从头致病性变体或亲本中的种系镶嵌。尽管从理论上讲是可行的，但尚无先证者从具有种系镶嵌性的亲本遗传病原体的报道。

一些诊断为SPAST-HSP的个体的家族史可能是阴性的，原因是未能认识到家庭成员的疾病，（年龄相关的）外reduced减少或症状发作前父母过早死亡。因此，除非对先证者的父母进行了分子遗传学测试，否则无法确认明显为阴性的家族史。

先证者的同胞。先证者同胞的风险取决于先证者父母的临床/遗传状况：

如果一个家长先证者是受影响的或具有致病性变异，风险继承了变异的同胞是50％。注意：在SPAST-HSP中观察到发病年龄和临床严重程度的重大家族内变异性。

如果先证者具有在任一亲本的白细胞DNA中都无法检测到的已知SPAST致病变异，则由于亲本种系镶嵌的理论可能性，估计同胞的复发风险为1％[Rahbarietal]。

如果先证者的父母在临床上未受到影响，但未进行分子遗传学测试，则仍可认为该先证者的同胞患上SPAST-HSP的风险增加，因为这可能会降低父母的外显率或父母的种系的理论可能性马赛克主义。

先证者的后代。患有SPAST-HSP的个体的每个孩子都有50％的机会遗传病原体。

其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果父母受到影响或受影响的家庭成员中存在SPAST变体，则他或她的家庭成员有风险。